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贝勒医学院揭示三阴性乳腺癌不同亚型的特点和免疫疗法耐药机制

发布时间:2019/09/06 点击量:

2019年8月26日,美国贝勒医学院张翔教授课题组在Nature Cell Biology 杂志上发表了长文 Immuno-subtyping of breast cancer reveals distinct myeloid cell profiles and immunotherapy resistance mechanisms(通过肿瘤免疫细胞对乳腺癌进行分类揭示了乳腺癌有着不同的髓细胞富集亚型和免疫疗法耐药性机制)。该研究通过对不同的小鼠乳腺癌模型和人类乳腺癌数据库的研究分析,首次将三阴乳腺癌分为中性粒细胞富集亚型(Neutrophil-enriched subtype, NES)和巨噬细胞富集亚型(Macrophage-enriched subtype, MES)并且阐明了其形成的原理。该研究进一步发现免疫检查点抑制(Immune checkpoint blockage,ICB)疗法对这两种亚型有不同疗效并阐释了其背后的机制。


贝勒医学院揭示三阴性乳腺癌不同亚型的特点和免疫疗法耐药机制


通过对拥有不同的背景(BALB/c或者C57BL/6),不同的肿瘤来源(细胞系或者肿瘤组织),以及不同致癌因子(p53, PyMT等)的八种小鼠乳腺癌模型进行剖析研究,作者们发现了乳腺癌不仅可以被分为富含免疫细胞的“热”肿瘤和缺乏免疫细胞的“冷”肿瘤,并且“热”肿瘤可以被进一步分为NES和MES。对其他十二种小鼠乳腺癌模型和人类乳腺癌数据库的分析进一步验证了这个假设。


将NES和MES的乳腺癌同时接种到一只小鼠的两侧,不同的亚型仍然维持自己的中性粒细胞和巨噬细胞的频率,证明了不同髓细胞亚型的形成是由肿瘤内在因子引起的。RNA-seq和qPCR分析显示 MES高表达可以抑制中性粒细胞迁移的Tnfaip6基因。通过观察体外培养的八种鼠源乳腺癌细胞,作者们发现了NES癌细胞多是上皮细胞样的,而MES癌细胞多是间质细胞样的。于是作者们使用了Zeb1敲除和miR-200c过表达的方法证明了EMT(上皮间质转化)可以调节中性粒细胞和巨噬细胞之间的平衡。对TCGA(肿瘤基因组图谱)的分析表明EMT信号通路是和人类乳腺癌里巨噬细胞相关性最高的通路,而mTOR信号通路和肿瘤里中性粒细胞的富集相关,验证了该研究组之前发表的另一研究。


贝勒医学院揭示三阴性乳腺癌不同亚型的特点和免疫疗法耐药机制


不同MES 里的巨噬细胞有的高表达促进抑制免疫且促进肿瘤形成的信号通路,有的高表达促进炎症反应的信号通路。但是NES里的巨噬细胞同时高表达这两种通路。NES里的中性粒细胞是免疫抑制性的,而MES里的中性粒细胞更像正常的中性粒细胞。作者们还发现了敲除CCR2单核细胞会导致MES的巨噬细胞数量的下降和中性粒细胞数量的上升,而NES的巨噬细胞不受CCR2单核细胞敲除的影响。相对的,降低NES的中性粒细胞数量会引起单核细胞的上升。


更有趣的是,MES对ICB疗法有着不同的反应。ICB疗法对于富集高表达促进炎症反应信号通路的巨噬细胞的MES的效果良好,但对于富集高表达促进抑制免疫信号通路的巨噬细胞的MES的效果一般,而结合CCR2KO 和ICB可以提高对后者的疗效。相对的,ICB疗法对于NES完全没有效果。降低中性粒细胞并没有提高ICB疗法对NES的疗效,可能与NES里升高的免疫抑制性单核细胞有关。更进一步,经过ICB疗法后复发的MES里的中性粒细胞上升,而降低中性粒细胞可以提高ICB疗法对复发MES的效果。


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总的来说,这项研究突出了免疫微环境对肿瘤异质性的重要性,并且为提高免疫疗法的效果提供了新的思路。


研究背景


免疫细胞在肿瘤形成的各个阶段都起着重要作用。许多免疫细胞包括巨噬细胞和中性粒细胞,在一些情况下可以抑制肿瘤形成,在另外一些环境下又可以促进肿瘤形成。于此相对应,肿瘤也可以引起免疫系统的变化。目前关于肿瘤间异质性主要集中在肿瘤细胞内在因子上,例如根据肿瘤细胞ER/PR激素受体和HER2受体等因子表达的情况,乳腺癌被分成了不同的亚型,并且针对不同的亚型有着不同的治疗方案。但是区域性和系统性的免疫变化与肿瘤间异质性的关系还有待研究。